臺灣癌症臨床研究合作組織通訊 第三十九期
馬偕醫院一般外科 劉建良
前言
在各種癌症當中，乳癌診治的進步可算是相當迅速的；而其中乳癌診斷技術的進步又比治療的進步還快。但是截至目前為止，即使有再高超的乳房理學檢查技巧，配以再精密的乳房影像儀器，我們仍無法在沒有病理組織證實是乳癌的情況下，就對病患採取乳癌的治療。所以如何取得適當的細胞或組織，以做正確的病理診斷，可說是乳癌診治上非常重要的一環。
就數十年前而言，若要病理證實是否乳癌，大概只有外科切片手術 (surgical biopsy) 一途。到了七十年代以後，細針抽吸細胞診斷 (fine needle aspiration cytology, FNAC) 逐漸風行，於是避免了許多不必要的手術。然而FNAC仍有其缺點，於是粗針切片 (core needle biopsy, CNB) 遂取而代之成為常用的治療前診斷方法。
隨著乳房攝影 (mammography) 與乳房超音波 (sonography) 的普及，有愈來愈多乳房理學檢查觸摸不到的乳房病灶被偵測出來。對於這些潛藏性 (occult) 的乳房病灶，我們可以採用細針定位外科切片手術 (needle localization surgical biopsy)、影像導引細針抽吸 (image guide FNAC)或影像導引粗針切片 (image guide CNB) 來做病理診斷。另一方面，有愈來愈多的乳癌病患選擇乳房保存手術 (breast conserving surgery) 來治療她們的乳癌；對於這些病患來說，不同的術前診斷選擇，可能會影響手術的切除邊緣狀態 (surgical margin) 與美觀結果 (cosmetic outcome)。
那麼針對不同情況的病患，我們應如何選擇呢？本文嘗試從文獻的回顧來比較各種不同選擇的優、缺點，期能提供合乎時宜 (contemporary) 的選擇參考。
取得組織 (或細胞) 的各種方式
最早被採用的方法是外科切片手術，包括切除性切片 (excisional biopsy) 與切開性切片 (incisional biopsy)；後者通常用於局部進行期 (locally advanced) 或第四期乳癌的診斷。
切除性切片是目前最準確的診斷方法，但是卻最具侵襲性，而且可能造成明顯的疤痕。若病患將來希望選擇乳房保存手術，則切除性切片可能造成病患須接受多次手術，而且可能影響以後的美觀結果。另外，有些文獻指出，切除性切片可能降低哨兵淋巴腺定位 (sentinel lymph node mapping) 的成功率。
FNAC通常是用21〜27號細針頭從病灶抽取細胞以供病理檢驗，是一種最簡單、最不具侵襲性也最便宜的方法。FNAC所抽出來的是一簇簇細胞 (clusters of cells) 而非一片片組織 (pieces of tissue)，所以需要有經驗的細胞學病理專家 (cytopathologist) 才能做正確的判讀。FNAC的偽陰性判讀 (false negative) 比率不低，而且不易完全避免偽陽性判讀 (false positive)。有時因為抽到的細胞數量太少，而判讀不易或完全無法判讀。如果診斷為癌症，不但無法知道是否為侵犯性癌 (invasive cancer)，也無法判斷其級別 (grade)。
CNB則是用14〜20號粗針頭從病灶抽取組織以供病理檢驗，通常都配合自動彈射切片槍 (automated biopsy gun) 以方便操作；其所取得的是一片片組織，所以不需要細胞學病理專家，一般的病理科醫師就能做正確的判讀。CNB比外科切片手術不具侵襲性，而其準確率又比FNAC還高，所以正逐漸被普遍採用；但是所需費用則比FNAC還多。CNB若看到癌細胞侵犯到基底膜外，則可診斷為侵犯性癌；但是若沒有看到侵犯性病灶，卻無法排除侵犯性癌之可能。
各種情況下不同選擇之考量
1. 局部進行期或第四期乳癌：
可選用CNB或incisional biopsy，但是應該優先考慮較不具侵襲性的CNB。為了不造成病患太大的傷害，取出的組織不要太多，但仍應有足夠的組織 (通常為1 ml左右) 以供證實是癌症，辨明癌細胞分類與組織學級別 (histological grading)，並做荷爾蒙接受體 (ER/PR)、致癌基因 (如Her2-neu) 等必要的特殊檢驗。
2. 可觸摸到之乳房病灶 (palpable breast lesion)：
數十年前大多採用excisional biopsy，一般在局部麻醉下即可進行，但也有一些作者偏好全身麻醉。
文獻上的統計顯示，excisional biopsy後證實為惡性的比率只有14〜41%，往往造成許多不必要的手術；而手術所造成的併發症可高達6〜8%，包括血腫、膿瘍等。
根據美國的統計，如果所有懷疑的病灶都在局部麻醉下做excisional biopsy，則平均每診斷出一位乳癌病患，需花費美金$3,973〜$6,411；如果在全身麻醉下進行所費更多。所以excisional biopsy不應當成例行性的考量，而應只在選擇性的病患才考慮採用。
根據文獻上的統計，FNAC應用於可觸摸到之乳房病灶，其敏感度 (sensitivity) 為65〜98%，專一性 (specificity) 則為34〜100%，不適當取樣 (inadequate sampling) 之比率有4〜13%。不適當取樣是指抽到的細胞數量太少，而判讀不易或完全無法判讀；有時還會有取樣錯誤 (sampling error) 的情況，也就是抽到的細胞數量雖然夠多，卻是抽到病灶旁邊的細胞。所以有些學者主張，即使是可觸摸到之乳房病灶，也須在超音波導引下做抽吸。對於觸摸起來懷疑惡性的病灶，如果FNAC報告為陰性，也無法排除乳癌的可能；反之，即使FNAC報告為陽性，我們也無法從其有限的標本獲得決定治療方式所需要的進一步資料。所以FNAC不應當成懷疑惡性病灶的第一選擇。但是觸摸起來認為良性的病灶，影像檢查也未懷疑是惡性，若能用FNAC進一步加以確認，則可讓病患及醫師更加安心。
根據文獻，CNB應用於可觸摸到之乳房病灶，其敏感度接近100%，專一性也高於98%，取到的組織通常都足夠判讀；取樣錯誤的情況還是可能發生，但可用超音波導引取樣加以避免。因為CNB的確診率高，所能獲得腫瘤生物特性的資料足夠，近年來逐漸成為優先選擇的取樣方法。
3. 觸摸不到的乳房病灶 (non-palpable breast lesion)：
對於觸摸不到的乳房病灶，細針定位外科切片手術 (needle localization surgical biopsy) 曾是標準的選擇 (golden standard)。成功的細針定位手術必須放射線科、外科與病理科醫師的密切合作；先要放射線科醫師在乳房攝影導引下正確的定位，有時也可在超音波導引下做定位，再由外科醫師選擇適當的傷口，做適當的切除。通常要將病灶盡量完全切除，但因大多數的病例最後都被證實為良性，所以也不應切掉太多組織，以免影響美觀。手術後的併發症平均為5.97%，包括血腫、膿瘍、傷口裂開等。文獻上報告的失誤率 (miss rate亦即沒有切到病灶的比率) 差異很大，從小於1%到17%都有，平均為2.8%。一般認為例行將切下來的標本送去做X光攝影 (specimen radiography)，可以降低失誤率；但是也有學者認為，標本攝影本身的正確率只有89%，所以主張倒不如三個月後追蹤乳房攝影較有助益。如果有做標本攝影，片子也應該給病理科醫師看；如果是鈣化的病灶，則病理科醫師一定要在顯微鏡下看到鈣化的部位，如此才能提高確診率。根據文獻統計，細針定位切片手術標本的邊緣陽性率 (positive margin rate) 為6〜83%，遠高於CNB證實惡性後再做廣泛切除 (wide excision) 的邊緣陽性率 (< 1%)；所以打算做乳房保存手術的病患，不應優先選擇細針定位切片手術，以免將來還須再次手術的風險。
影像導引 (image-guided) FNAC的敏感度為68〜93%，專一性為88〜100%，不適當取樣之比率則有2〜36%，所以不適用於高度懷疑惡性的病灶。但有文獻指出，影像導引FNAC如果應用於BI-RADS分類較低懷疑度 (惡性機會介於2〜10%) 的病灶，則可省掉許多不必要的細針定位切片手術。
根據文獻，影像導引CNB所得的診斷與其後定位切片手術所得的診斷，有高達97%的吻合率。其偽陰性率只有3〜5%，失誤率 (沒有取到病灶) 約1%，相當值得優先採用。
但是影像導引CNB診斷為DCIS (原位乳管癌) 的病例，有20%最後被證實有侵犯性病灶。做過CNB的病灶，將來病理上要測量腫瘤大小，較不易準確。某些特殊病患或特殊位置的病灶，較不適合採用影像導引CNB，如過於緊張的病人、乳房太小的病人、太靠近腋下的病灶、太表淺的病灶等。
如何選擇？
以目前的趨勢，不論是可觸摸到的病灶還是觸摸不到的病灶，常以CNB為第一選擇；特別是針對將來可能考慮做乳房保存手術的病患，更應如此。根據美國的統計資料顯示，CNB與切片手術個案數比率，已從數年前的1：1提高到近年來的2：1。
但是對於認為良性的可觸摸到病灶，或是低度懷疑的觸摸不到病灶，則應優先考慮FNAC。如果病人患有出血傾向，也應先採用FNAC。當然，如果病人拒絕做CNB或切片手術，而臨床上仍認為有取樣之必要時，只好先做FNAC。
當FNAC或CNB無法得到結論，而臨床上仍懷疑惡性時，則可用切片手術來確認或排除惡性。有時也可依病人的偏好、要求而採用切片手術，特別是如果將來不考慮做乳房保存手術時。
針徑播種(needle tract seeding)之問題
不論是採用FNAC還是CNB，針徑播種一直是個被關切的問題；也就是擔心將來癌細胞再發於當初取樣時針頭經過的路徑上。事實上綜合文獻上的資料統計，針徑播種的機率不會超過0.01%；若使用FNAC，針徑播種的機率更低。即使真有癌細胞殘留在針徑上，做全乳房切除時可以將之一併切除；即使是做乳房保存手術，也可稍微加大傷口，而將針徑一併切除；若擔心影響美觀而未切除針徑，萬一殘存在針徑上的癌細胞，也可能靠放射線治療將之根除。總之，針徑播種應不算是問題。
將來可能之發展
為了更進一步提高CNB的確診率，且從取樣的標本得到更多的資料，以供治療前的參考，近年來有人用11號針頭配合自動抽吸系統來取樣，也就是所謂的麥瑪通 (mammotome) 系統。甚至還有人用8號針頭，嘗試將整個病灶取出。其實麥瑪通只能算是改良型的CNB，它是否優於傳統的CNB，是否真能確實將整個病灶完全取出，是否合乎經濟效益，這些問題都需要進一步的研究來加以釐清。
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