大腸直腸癌的標靶治療現況與展望

 

本文出自癌症新探48期

台中榮民總醫院 大腸直腸外科 王輝明醫師 | 2009 八月 28

 

近年來，癌症的標靶治療發展非常迅速。研究發現癌細胞之所以會不斷的分裂生長與轉移，是有特殊的分子在控制，標靶治療即針對這些分子發展特殊的對抗藥物，讓癌細胞無法增生、無法轉移，而達到控制癌症的目的。標靶藥物只攻擊癌細胞但不會傷及無辜的正常細胞，不僅效果較好、副作用也少了許多。 目前大腸直腸癌的標靶治療藥物有兩種，即bevacizumab (商品名Avastin)與cetuximab (商品名Erbitux)，分別簡介如下。

一、Bevacizumab  (商品名Avastin Injection)   癌思停注射劑    詳細說明
Bevacizumab是由美國Genentech公司所發展出來的新藥，是一種基因重組人類化的單株IgG1抗體，它結合到人類的血管內皮細胞生長因子(VEGF)而抑制VEGF的生物活性。當腫瘤超過2-3 mm大小時，不能只依靠擴散作用自外界取得養份，必需仰賴新生的血管來獲取養份與氧氣，腫瘤組織才得以不斷擴張範圍，甚至進行轉移。如果能夠阻斷新生血管的形成，則腫瘤細胞因得不到所需的營養及氧氣，腫瘤將無法長大甚至還會萎縮變小，也無法轉移到他處。Bevacizumab就是一種血管新生阻斷劑，專門作用於血管內皮細胞生長因子，進而達到阻斷血管的新生。

Bevacizumab

英文名稱 Bevacizumab 商品名 Avastin Injection 名稱 癌思停注射劑 作用 抑制血管新生，抑制腫瘤滋養血管，進而抑制癌細胞生長。 藥物仿單適應症 與含有irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin或5-fluorouracil/ leucovorin的化學療法合併使用，可以作為轉移性大腸或直腸癌患者的第一線治療。 健保給付規定 尚未有健保給付。 常見副作用 胃腸穿孔、出血、動脈血栓栓塞、腫瘤相關的出血、高血壓、及其他不良反應為無力、腹瀉、噁心及其他未註明之疼痛。 使用注意事項 轉移性大腸或直腸癌患者在使用Avastin及化學療法時，發生胃 腸穿孔的危險性較高,發生胃腸穿孔的患者應永久停止使用 Avastin。 Avastin可能會對傷口癒合過程產生不利的影響,應於重大手術後 至少28天或手術傷口完全癒合後再開始進行Avastin的治療,對於 Avastin治療期間出現傷口癒合併發症的患者，應等到傷口完全 癒合後再行使用,進行選擇性手術時，應先暫停Avastin的治療。 轉移性大腸或直腸癌患者發生腫瘤相關出血的危險性較高。在 Avastin治療期間出現3級或4級出血的患者應永久停用Avastin。 在5個臨床試驗中，接受Avastin合併化學療法的患者其腦血管意 外、短暫性腦缺血發作（TIA）及心肌梗塞（MI）等動脈血栓 栓塞事件的發生率比單獨使用化學療法的患者高,若發生動脈血 栓栓塞事件的患者應永久停用Avastin。有動脈血栓栓塞病史或 年齡超過65歲的患者在Avastin治療期間發生動脈血栓栓塞的危 險性會增加。曾發生過動脈血栓栓塞且年齡超過65歲的患者接 受Avastin合併化學療法的危險性較高，以Avastin治療這些患者時 應小心謹慎。 懷孕期間不應使用Avastin。建議有生育能力的女性在Avastin治療 期間應採取適當的避孕措施，建議避孕措施,應持續至接受最後 一劑Avastin後6個月以上。

 

有關Bevacizumab在大腸直腸癌的實際作用，有幾個經典的臨床研究可以呈現出它的治療成果：

1.AVF2107研究
為Bevacizumab第一個證實有延長轉移性大腸直腸癌存活率的效果的隨機第三期臨床研究，結果發表於2004年知名的醫學期刊“新英格蘭醫學雜誌”上。研究設計比較化療（使用推注的irinotecan和5FU）合併安慰劑或bevacizumab二種治療的療效。研究結果顯示化療合併bevacizumab組的中位存活期(20.3個月)、無惡化存活期(10.6個月)、整體反應率(44.8%)與反應持續時間(10.4個月)都優於只使用化療組(15.6個月、6.2個月、34.8%與7.1個月)，但是接受bevacizumab的病人發生不良反應的機會比較高(胃腸道穿孔2% vs. 0.3%、傷口裂開1% vs. 0.5%、第三/四級毒性85% vs. 74%)。根據上述研究，美國FDA在2004年2月26日核准bevacizumab與5-FU為基礎的化學藥物併用於轉移性大腸直腸癌的第一線治療。

2.BRiTE觀察性研究
它從2004年2月到2005年6月之間，在美國49個州收集1953位在第一線即接受bevacizumab併用化學藥物治療的轉移性大腸直腸癌患者。因為觀察性研究並無其他任何限制條件，所以最能反映bevacizumab併用化學藥物治療在真實世界中使用的效果和安全性。初步的結果顯示，這些患者可以維持平均10個月不惡化，整體存活時間中位數則高達25.1個月。更進一步分析，患者在治療中如果癌症發生惡化，需要調整化學與標靶藥物治療時，後續處方是否持續合併使用bevacizumab，也會獨立影響患者的整體存活時間。持續合併使用bevacizumab的患者整體存活時間中位數有31.8個月，未持續合併使用者則僅有19.9個月。由此可知，不但在第一線或第二線合併bevacizumab與化學藥物，可以延長轉移大腸直腸癌患者的整體存活時間，而且當癌症惡化而需要調整藥物時，後續處方持續合併使用bevacizumab，也能延長患者的整體存活時間。台灣在2005年5月至2007年10月之間，也進行類似BRiTE的臨床試驗，分別在7個醫學中心收集了40位患者，接受治療，治療結果十分相近，中位存活期為22.9個月，無惡化存活期為15.0個月。

二、Cetuximab
Cetuximab是由美國ImClone's System公司所發展出來的新藥，是一種人鼠混種基因重組的單株抗體，它特定地結合到人類上皮細胞生長因子接受體(EGFR)的細胞外區域而抑制EGFR的生物活性。EGFR是一種跨膜醣蛋白，在很多正常的上皮組織，包括皮膚和毛囊都可以表現。在許多癌症，包括大腸癌、頭頸癌等，也可以發現EGFR的過度表現。Cetuximab和EGFR的結合阻斷了相關激酶的磷酸化和活化，進而抑制細胞的生長、誘發細胞的凋亡。有關Cetuximab在大腸直腸癌的實際作用，也有幾個經典的臨床研究可以呈現出它的治療成果：

1.BOND研究
為Cetuximab單獨使用或者併用irinotecan的第三期研究，結果也發表於2004年的新英格蘭醫學期刊上，總共收集329位對irinotecan有抗藥性的大腸直腸癌患者隨機分成單獨使用Cetuximab或者併用irinotecan， 63%病人曾經接受oxaliplatin而無效。研究結果顯示合併 irinotecan有較高的反應率(22.9% vs. 10.8%)和較長的離疾病惡化時間(4.1個月 vs. 1.5個月)，但整體存活沒有差別。毒性反應較常見於併用療法，但是與單獨使用irinotecan時的嚴重度和發生率相似。這研究指出單一Cetuximab對大腸直腸癌有某些活性，而且在一定程度上也能夠改變對irinotecan的抗藥性。這個研究促使美國和歐洲核准Cetuximab和irinotecan併用於表現EGFR、但對irinotecan無效的大腸直腸癌。

2.CRYSTAL研究
為第三期臨床試驗，共納入 1,198 位罹患轉移性 大腸直腸癌並且有 EGFR 表現的病患，經隨機分配接受 FOLFIRI（以irinotecan及5FU為基礎的化療處方）或 Cetuximab+ FOLFIRI治療。結果顯示使用Cetuximab組的無惡化存活期為 8.9 個月，高於FOLFIRI組的8.0 個月，顯示出在第一線治療中加入 Cetuximab，確實能夠延長轉移性大腸直腸癌病患的無惡化存活期。

最近研究指出Cetuximab的反應率可能與病患是否具有 KRAS 基因突變有關。Cetuximab單獨治療時，原生型 KRAS 基因和突變型的病患治療有反應的比率分別為 27.6% 和 0%，無惡化存活期的中位數則分別為 9.4 和 5.6 個月。由此結果可知，對於具有 KRAS 基因突變的個案，Cetuximab治療未必有效。

因此 CRYSTAL 研究小組也回溯性地分析， KRAS 基因突變的有無是否會影響Cetuximab的療效。結果顯示原生型受試者在兩治療組的無惡化存活期曲線變化情形存在顯著差異，表示對這些患者在化療中加入Cetuximab，能夠顯著延長無惡化存活期；相對地，KRAS 突變型的受試者有無接受Cetuximab其療效無明顯差別。

三、大腸直腸癌標靶治療未來展望
大腸直腸癌標靶藥物的出現帶來了新的治療契機，目前已成為醫學界的研究重點。上述bevacizumab與Cetuximab是目前核准使用於大腸直腸癌的標靶藥物，主要是針對單一目標進行攻擊，達到抑制癌細胞生長的作用。不過，大腸直腸癌如同大部分的癌症一樣，常有多種生長訊息調控發生異常，致病機轉複雜，針對單一標靶治療，最後往往面臨抗藥性的產生，而造成疾病惡化。因此，醫學界目前正研究可同時阻斷癌細胞表面多重受體的新一代藥物，希望能對腫瘤達到更全面及有效的治療效果。這些研究中的藥物以紓癌特（商品名Sutent）最具代表性，可以同時阻斷PDGFR、 VEGFR、 KIT、RET等受體，目前已證實對於腎細胞癌及胃腸道基質瘤這兩種不同致病機轉的疾病具有優異療效，其中用於胃腸道基質瘤的治療更已獲得健保給付。此外，有別於目前用於大腸直腸癌治療的單株抗體需以注射方式給藥，多重標靶藥物為小分子結構，可以口服給藥，對於病患長期用藥提供更多便利性，減少對日常生活的影響。醫學界目前已同時研究這個多重標靶口服藥物於非小細胞肺癌、轉移性大腸直腸癌和轉移性乳癌、肝癌等的臨床療效。其中針對轉移性大腸直腸癌的大型跨國臨床研究，台灣亦有多家醫學中心加入，目前已完成收案，結果令人期待。希望未來有更多的醫學證據，讓所有的癌症病人都可以對戰勝癌症擁有多一線的希望。